Margarida Marques1, Tiago Araújo1, José Júlio Pacheco2, Cristina Trigo Cabral3
1 Médica Dentista, Aluna do Mestrado em Reabilitação Oral do Instituto Universitário de Ciências da Saúde
2 Docente do Instituto Universitário de Ciências da Saúde
3 Médica Dentista, Docente do Instituto Universitário de Ciências da Saúde
Associação entre Periodontite e a Doença Cerebrovascular – O estado atual
INTRODUÇÃO
Os fatores de risco associados com o desenvolvimento de doença periodontal incluem fatores locais, sistémicos e genéticos. Apesar de algumas bactérias serem atualmente associadas à periodontite (Genco, 1996), a simples colonização do nicho subgengival por estes microrganismos não é suficiente para a doença se manifestar (Page and Kornman, 1997). A doença periodontal evolui de um estadio de gengivite para periodontite. A primeira, é considerada um processo inflamatório local sem perda de tecido de suporte, representando uma fase estável da resposta do hospedeiro à infeção. A segunda, caracteriza-se por um processo inflamatório sistémico com perda de tecido conetivo e osso alveolar, influenciado por exposições ambientais prejudiciais e predisposição genética específica, que são considerados determinantes de susceptibilidade importantes (Lindhe J, 2008; Borrell and Papapanou, 2005). Entre estes determinantes incluem-se a má higiene oral, o tabagismo, condições sistémicas como a diabetes mellitus, osteoporose, artrite reumatoide e com menos evidência a obesidade e o stress (Borrell and Papapanou, 2005).
As doenças cerebrovasculares estão entre as causas mais frequentes de morte e incapacidade nos países industrializados, sendo que em Portugal, é mesmo a principal causa de morte nos dias de hoje.
O acidente vascular cerebral (AVC) é uma doença aguda caraterizada pela perda de função causada por isquemia cerebral. O processo patológico que leva à isquemia cerebral tem duas causas muito frequentes. A primeira causa é o bloqueio do lúmen vascular devido a um processo aterosclerótico, trombo ou êmbolo. Nos pequenos vasos intracerebrais, o processo aterosclerótico, expressa-se desde placas de colesterol até lesões ateroscleróticas complexas, podendo causar estenose progressivo do lúmen vascular ou precipitar a formação de pequenos trombos (Arboix, 2015). Este primeiro mecanismo é classificado com AVC isquémico e representa até 87% de todos os AVC (Deb et al., 2010). A segunda causa é a contusão de tecido cerebrais por um ou vários hematomas, descritos como AVC hemorrágico.
Os fatores de risco mais frequentes para AVC são a idade avançada, a hipertensão arterial, a fibrilação auricular e outras arritmias cardíacas, a doença coronária, a diabetes mellitus, a dislipidemia, a obesidade e falta de atividade física regular e as infeções crónicas (Arboix, 2015).
O papel destes fatores de risco clássicos e a sua interação com mecanismos celulares e não celulares no lento processo de desenvolvimento da placa ateromatosa está já claramente estabelecido, com evidência inequívoca que a intervenção nestes fatores de risco pode impedir ou prevenir o processo aterosclerótico e as suas manifestações clínicas. Para além dos fatores associados com a progressão a longo prazo da aterosclerose, incluindo a inflamação crónica, há também fatores que aumentam este processo de forma mais aguda, incluindo a inflamação aumentada e a cascata da hemóstase ou trombose. Estes fatores podem levar à ruptura ou trombose da placa, resultando na oclusão do vaso e catástrofes clínicas agudas como o AVC.
As infeções crónicas orais, como a doença periodontal, são atualmente consideradas potenciais fontes de infeção com repercussão sistémica. A cavidade oral e a orofaringe têm sido descritas como um “sistema da boca aberta” para bactérias e outros organismos se fixarem à superfície dos tecidos moles, dentes, restaurações ou próteses dentárias (Quirynen et al., 2001).
A “teoria da infeção local”, publicada em 1891, sugere que microrganismos ou metabolitos por eles produzidos podem entrar em circulação e afetar localmente ou remotamente outros partes do corpo, mas durante anos não lhe foi dada grande importância (Slavkin, 1999).
Esta foi novamente recordada com a identificação e caraterização dos patogéneos periodontais, bem como a elucidação do potencial mecanismo de ação sistémica dos produtos produzidos por bactérias da mucosa oral e das citocinas inflamatórias.
Vários estudos têm dado crédito ao conceito da doença periodontal como fator de risco isolado para doença cardiovascular, doença cerebrovascular e patologias respiratórias, assim como, para recém-nascidos de baixo peso (Beck et al.; 1996, Mattila et al.;1989, Rehman, 2004, Paquette et al.; 1999, Ryden et al., 2016).
Existem fatores associados quer com o AVC quer com a doença periodontal entre os quais a idade avançada, o género masculino, a diabetes mellitus e o excesso de peso ou obesidade (Nunn, 2003; Hujoel, 2000; Peacock and Carson, 1995).
OBJETIVOS
O objetivo deste estudo foi reunir a mais recente evidência científica relativamente à associação entre a doença periodontal e a doença cerebrovascular.
MATERIAIS E MÉTODOS
Foi realizada uma revisão da literatura até Setembro de 2016 usando a ferramenta MEDLINE. Foram identificadas publicações que avaliaram a relação entre doença periodontal, doença cerebrovascular e aterosclerose, excluindo artigos não escritos em inglês ou português. A pesquisa incluiu ensaios clínicos, revisões sistemáticas e meta-análises. Os artigos pesquisados foram selecionados segundo o desenho de estudo, relevância e qualidade.
ASSOCIAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA ENTRE DOENÇA PERIODONTAL E AVC
Vários estudos avaliaram a relação entre doença periodontal e acidente vascular cerebral isquémico. No entanto, na maior parte das vezes os parâmetros avaliados são diferentes entre os vários estudos, quer em relação à doença periodontal, quer em relação ao AVC.
Em 1998, Loesche e seus colaboradores publicaram um estudo caso controlo com 401 participantes com mais de 60 anos, onde avaliaram a relação da periodontite com eventos vasculares cerebrais. Encontraram um risco de cerca de 3,29 (1,33-8,16) de desenvolver AVC nos doentes com 1-14 dentes comparativamente com os doentes com 15-28 dentes, mas não encontraram diferenças estatisticamente significativas quando avaliaram os doentes relativamente à profundidade da bolsa (Loesche et al., 1998).
O estudo de Beck e seus colaboradores comparou homens com qualquer tipo de AVC com homens que não desenvolveram AVC, encontrando uma associação significativa entre a doença periodontal e AVC, com um risco relativo de 2,80 (Beck et al., 1996).
Dos vários estudos coorte existentes os resultados são contraditórios. A Tabela 1 resume os resultados dos estudos.
De entre os 10 estudos, quatro apresentam resultados estatisticamente significativos em relação à relação da perda de peças dentárias e AVC (Choe et al., 2009; You et al., 2009, Abnet, 2005; Joshipura et al., 2003), dois apresenta uma análise de subgrupo com resultados estatisticamente significativos em relação à periodontite e risco de AVC isquémico (Joshipura et al., 2003; Wu et al., 2000), sendo que os restantes cinco não atingiram resultados estatisticamente significativos (Holmlund et al., 2010; Syrjälä et al., 2009; Tu et al., 2007, Howell et al.; 2001, Morrison et al.; 1999).
Os estudos foram publicados entre 1999 e 2010, envolviam desde 392 a 867.256 participantes. Sete dos estudos avaliaram a perda de peças dentárias, enquanto cinco avaliaram a periodontite, dois fizeram distinção entre gengivite e periodontite e um avaliou gengivite, periodontite e edentulismo. A duração dos estudos foi entre 12 a 57 anos. A maior parte dos estudos fez análises para várias variáveis, mas apenas um fez para todos os principais fatores de risco.
ETOPATOGENIA DA ATEROESCLEROSE: O PAPEL DA DOENÇA PERIODONTAL
A fisiopatogenia e os fatores de risco para o processo aterosclerótico e estreitamento dos vasos é muito similar quer na doença cerebrovascular quer na doença coronária que causa enfartes do miocárdio (Yoo et al., 2012).
Vários fatores predispõem para a aterosclerose carotídea: idade avançada (Madhuri et al., 2010; Schneer et al., 2013), género masculino, hipertensão arterial, níveis elevados de lipoproteina de baixa densidade (LDL) (Shah et al., 2012), hábitos tabágicos (Giudice et al., 2012), diabetes mellitus (Reunanen, 1983; Tousoulis et al., 2008) e alcoolismo (Lindsberg and Grau, 2003).
Os dados também sugerem que infeções crónicas possam contribuir para a patogénese da aterosclerose (Albandar et al., 1999).
A periodontite é o resultado de uma interação complexa entre a infecção bacteriana crónica e a resposta inflamatória do hospedeiro, o que leva à destruição irreversível dos tecidos que suportam os dentes e subsequente perda dentária (Lafon et al., 2014; Kinane, 2001; Schenkein and Loos, 2013).
Ligações entre periodontite e aterosclerose poderão ter como base mecanismos inflamatórios, locais ou sistémicos, iniciados por bactérias associadas às lesões periodontais, que, de seguida, influenciam o início ou aumento da lesão aterosclerótica. Tais lesões podem ser iniciadas por estímulos inflamatórios, incluindo as citocinas inflamatórias locais e sistémicas e agentes quimiotácicos que causam alterações no endotélio tais como regulação positiva de moléculas de adesão (Cybulsky and Jongstra-Bilen, 2010).
Estas alterações promovem a interação com os leucócitos, tais como monócitos, que promovem a migração de leucócitos para a camada íntima da artéria . Placas lipídicas, compostas por LDL no interior de macrófagos e células dendríticas na camada íntima, pode iniciar e propagar esta resposta inflamatória.
Adicionalmente, o aumento da atividade endotelial, conduz à libertação de citocinas quimiotácicas, tais como a proteína quimiotácica de monócitos – 1 (MCP1), que atraem mais monócitos e outras células que podem transportar bactérias para a lesão (Kohm et al., 2003).
Outro mecanismo possível de relação entre infeção periodontal e aterosclerose é a mimetização molecular. Pensa-se que este mecanismo ocorre quando sequências semelhantes entre peptídeos endógenos e exógenos produzem ativação cruzada de células T ou B auto reativas que podem levar à autoimunidade (Seymour et al., 2007).
Anticorpos com reatividade cruzada para lipopolissacarídeos bacterianos periodontais e proteínas de choque térmico foram identificadas (Metzler et al., 1997).
A expressão de proteínas de proteção de choque térmico do hospedeiro (HSPs) nas células endoteliais, tais como a HSP60, pode ser induzidas por uma variedade de fatores, incluindo citocinas. Os anticorpos contra a HSP60 tem sido associados com maior morbilidade e mortalidade na arteriosclerose (Seymour et al., 2007).
Os defensores desta teoria sugerem que o dano endotelial pode ser agravado por uma resposta imune às HSPs bacterianas, como a chaperona molecular GroEL, presente na P. gingivalis entre outras bactérias periodontais (Tabeta et al., 2000).
Anticorpos do hospedeiro dirigidos contra a P gingivalis GroEL tem reatividade cruzada com a HSP60 em células endoteliais (Ford et al., 2005).
Além disso, reação cruzada entre as células T foram encontradas no tecido periodontal, no sangue periférico e lesões ateroscleróticas (Nakashima et al., 1994).
Estudos experimentais em animais corroboram a hipótese de que a reação cruzada da resposta imune às HSPs bacterianas, tem um papel na aceleração da aterosclerose (Lockhart et al., 2009).
Outros autores defendem que as bactérias colonizadoras da cavidade oral, principalmente as patogénicas que se encontram nas bolsas periodontais, podem desenvolver bacteriemia pela invasão da corrente sanguínea que poderá ocorrer durante a mastigação e os hábitos de higiene oral (Lockhart et al., 2008).
Uma pesquisa abrangente da literatura fornece uma lista de mais de 275 espécies de bactérias diferentes que foram identificados nas hemoculturas após eventos de rotina diária ou de procedimentos dentários (Bahrani-Mougeot et al., 2008; Bayliss et al., 1983).
Estreptococos do grupo Viridans representam uma proporção significativa da flora em redor dos dentes, particularmente do biofilme que cresce acima da margem gengival. Em contraste, bolsas periodontais mais profundas abrigam outros microrganismos, tais como bactérias anaeróbias e espécies gram-negativas. Vários estudos sugerem que o sulco gengival é a principal fonte de entrada para a corrente sanguínea destas espécies bacterianas orais (van der Meer, 1992; Strom, 1998).
Assim, os microrganismos periodontais circulam na corrente sanguínea dentro das células fagocíticas ou extracelularmente e, posteriormente, depositam-se nas placas de ateroma. É comum serem identificados patogéneos comuns da periodontite como a P. gingivalis, a aderirem e a invadirem várias células vasculares humanas em culturas (Dorn et al., 1999).
A infeção de células endoteliais aórticas por P. gingivalis induz uma resposta pró-coagulante que pode contribuir para iniciar uma vasculopatia (Roth et al., 2006).
CONCLUSÕES
Apesar dos estudos atualmente publicados mostrarem uma associação entre doença periodontal e AVC, a variedade de parâmetros e exposições avaliadas (perda de peças dentários, gengivite ou periodontite) faz com que nenhuma das associações tenha sido replicada noutro estudo. Por outro lado, é difícil controlar algumas variáveis, pois existem muitos fatores de risco comuns entre as duas doenças (por exemplo, a diabetes mellitus, que é considerada fator de risco quer para AVC, quer para periodontite).
Assim, não existe evidência suficiente para demonstrar que a periodontite causa AVC, nem que o tratamento da periodontite diminuiu o risco de AVC.
Um dos problemas principais são os estudos que consideram AVC isquémicos e hemorrágicos como um todo, pois são entidades patofisiologicas diferentes e com fatores de risco diferentes. No entanto, quando o estudo avalia apenas a relação entre periodontite e AVC isquémico, todos os estudos mostram uma relação positiva entre estas duas patologias.
Outro problema importante é a definição de periodontite e como ela é considerada e avaliada em cada estudo. A falta de uma definição transversalmente utilizada a todos os estudos limita a comparação e a reunião de todos os estudos numa meta-análise. No entanto, mesmo perante esta diferença os resultados parecem consistentes.
Por outro lado, existem ainda muitos poucos estudos relativamente ao impacto do tratamento da periodontite no risco de AVC. Existe um estudo que demonstra que o tratamento da periodontite melhora a disfunção endotelial aos 6 meses o que sugere uma plausibilidade numa possível redução do risco de AVC. No entanto, outros estudos serão precisos para podermos afirmar isso com mais certeza.